Đặc điểm ung thư tụy

Ung thư tụy ngoại tiết là khái niệm dùng để chỉ ung thư biểu mô tuyến ống nguyên phát, chiếm > 85% các u của tụy. Nguồn gốc của ung thư tụy được cho là sự phát triển từ các tổn thương tăng sinh từ biểu mô tiền xâm nhập cho đến ung thư biểu mô tuyến xâm nhập. Hai dạng tổn thương được xác định là tiền ung thư gồm u tuyến nội ống chế nhầy và u nang chế nhầy của tụy.

1.2.2. Dịch tễ

Ung thư tụy là một trong những bệnh lý ác tính nhất của đường tiêu hóa, đứng hàng thứ 6 trong các ung thư đường tiêu hóa phổ biến và thứ 5 về tỉ lệ tử vong. Theo GLOBOCAN 2018, có khoảng gần 460.000 ca mắc mới và hơn 430.000 ca tử vong mỗi năm trên thế giới. Nguy cơ mắc tích lũy khi đến 74 tuổi là 0.45% ¹.

Thống kê năm 2012 cho thấy tỉ lệ mắc ung thư tụy cao hơn ở những nước phát triển, trong đó Bắc Mỹ và Tây Âu có tỉ lệ cao nhất (tương ứng 7.4 và 7.3/100.000 người) ³¹. Thấp nhất là ở vùng Trung Phi và Nam Trung Á. Nam giới có nguy cơ mắc cao hơn nữ giới (4.9 so với 3.6/100.000 người). Phần lớn các trường hợp được chẩn đoán muộn sau tuổi 55 (chiếm 90%) ³². Tiên lượng sống của ung thư tụy cũng tương đối thấp và khác biệt giữa các quốc gia. Tỉ lệ sống sau 5 năm ở tất cả các giai đoạn chỉ khoảng 6% ³³.

1.2.3. Yếu tố nguy cơ

Ung thư tụy hay gặp ở người cao tuổi, phổ biến nhất ở nhóm tuổi 65- 75 tuổi. Nguyên nhân gây ung thư tụy còn chưa được biết rõ. Một số yếu tố nguy cơ của ung thư tụy bao gồm hút thuốc lá, béo phì, di truyền, đái tháo đường, chế độ ăn, lối sống ít hoạt động ³⁴. Có khoảng 5-10 % ung thư tụy có yếu tố di truyền. Các bệnh lý di truyền có liên quan tới ung thư tụy bao gồm: viêm tụy mạn có tính chất gia đình, hội chứng Peutz-Jeghers, đa u hắc tố không điển hình, ung thư vú, ung thư đại trực tràng.

1.2.4. Đặc điểm lâm sàng

1.2.4.1. Triệu chứng cơ năng

Nhìn chung ở giai đoạn sớm, triệu chứng thường không rõ ràng và khó phát hiện, khi có biểu hiện lâm sàng rõ thì đã ở giai đoạn tiến triển.

- Mệt mỏi, suy kiệt: Chiếm 86% số trường hợp u tụy ³⁵.

- Sút cân, chán ăn: Thường biểu hiện sớm, biếng ăn và hội chứng kém hấp thu. Đây cũng là 2 triệu chứng hay gặp, chiếm trên 80% số trường hợp ³⁵.

- Đau bụng: Chiếm 70% số trường hợp. Đau vùng thượng vị âm ỉ, thường đau lệch phải, do khối u xâm lấn vào mô xung quanh, nếu đau nhiều lan sau lưng gợi ý u đã di căn đến các hạch giao cảm vùng thân tụy.

- Một số dấu hiệu khác: Tiểu sẫm màu (59%), vàng da (56%), buồn nôn (51%), đau lưng (49%), tiêu chảy (44%), nôn (33%), viêm tắc tĩnh mạch do huyết khối (3%).

1.2.4.2. Triệu chứng thực thể

- Vàng da: Là triệu chứng thường gặp trong ung thư đầu tụy. Vàng da là do u chèn ép vào ống mật chủ hoặc sau chỗ hội lưu mật tụy.

- Gan to: mấp mé bờ sườn kèm theo túi mật căng to. Một người trưởng thành có vàng da, vàng mắt tăng dần, không đau bụng, không sốt, rét run sẽ giúp định hướng đến u vùng đầu tụy hay u bóng Vater.

- Sờ thấy khối vùng hạ sườn phải: chiếm 15% số trường hợp.

- Khác: Dấu hiệu Courvoisier, ấn đau hạ sườn phải, sờ thấy khối ở vùng thượng vị, cổ chướng (<10% số trường hợp) ³⁵.

1.2.5. Đặc điểm cận lâm sàng

1.2.5.1. Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm: Siêu âm ổ bụng là phương pháp chẩn đoán hình ảnh được lựa chọn cho các trường hợp vào viện vì các lý do liên quan đến bệnh lý u của hệ tiêu hóa. Siêu âm nhằm 2 mục đích: khẳng định chẩn đoán và xác định mức độ xâm lấn. Nhược điểm của siêu âm là khó đánh giá ở như bệnh nhân có thể trạng béo và quai ruột giãn nhiều hơi, phụ thuộc vào trình độ và kinh nghiệm của bác sỹ ²^,⁸, độ nhạy của siêu âm cũng giảm đi nếu khối u có kích thước dưới 3cm ³⁶.

- Siêu âm nội soi (SANS): Là phương tiện chẩn đoán hình ảnh ít xâm lấn, hữu hiệu, cho phép phát hiện những khối u nhỏ, sự xâm lấn mạch máu, tình trạng hạch và có thể cho phép sinh thiết. Theo Rosch và cộng sự, SANS là phương tiện chẩn đoán và đánh giá mức độ xâm lấn u vùng đầu tụy chính xác nhất (95%) so với chụp động mạch (85%), CLVT (75%), siêu âm ổ bụng (55%) ³⁷. Ngoài ra còn góp phần làm giảm các chỉ định mở bụng thăm dò không cần thiết. Tuy nhiên, hiện nay SANS còn chưa được sử dụng rộng rãi bởi giá thành cao, kết quả phụ thuộc rất nhiều vào người làm thủ thuật.

- Cắt lớp vi tính: CLVT là phương pháp đóng vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán xác định và đánh giá xâm lấn của ung thư tụy. Khối vùng tụy là dấu hiệu thường gặp nhất của ung thư tụy, một số trường hợp có hình ảnh toàn bộ cấu trúc tuyến phì đại ³⁸. Hình ảnh quan trọng nhất là xuất hiện khối giảm tỷ trọng trong thì tụy của CLVT đa dãy. Dấu hiệu khác của ung thư tụy là bờ không đều, một số trường hợp đồng tín hiệu nếu như khối u nhỏ, gây khó khăn trong việc chẩn đoán xác định ³⁹. Tuy nhiên, vai trò quan trọng nhất của chụp CLVT là đánh giá mối liên quan giữa khối u tụy và ĐM mạc treo tràng trên (MTTT), ĐM thân tạng, TM MTTT, TM cửa được xác định qua 3 thì nhu mô, động mạch, tĩnh mạch cửa của phim CLVT. Ngoài ra, CLVT giúp tiên lượng khả năng cắt bỏ khối u qua những dấu hiệu như di căn gan, xâm lấn các tạng hay cấu trúc xung quanh tụy, hạch mạc treo tràng trên, di căn vào màng bụng.

Hình 1.11. Hình ảnh u mỏm móc tụy xâm lấn mạch MTTT

(Khối u bao quanh ĐM MTTT >180 độ trên phim MSCT thì động mạch (hình A) và TM cửa (hình B).

Nguồn: Theo Pietryga (2015) ⁴⁰

- Cộng hưởng từ (MRI): là công cụ hữu ích trong chẩn đoán u tụy. U tụy thường được tưới máu ít hơn và có mô đệm dạng xơ; vì vậy hình ảnh của u tụy trên phim có tính chất giảm tín hiệu trên phim thì T1 xóa mỡ và thì tĩnh mạch, đồng tín hiệu trong phim thì muộn, tăng tín hiệu khi tiêm thuốc cản quang. Với lợi thế về khả năng phân biệt các mức độ tương phản của mô mềm, MRI ưu thế hơn CLVT trong trường hợp u nhỏ, phân biệt với tổn thương đầu tụy tăng kích thước, khối u đồng tín hiệu… ⁴¹ Dù vậy, các bằng chứng hiện tại cho thấy không có sự khác biệt về khả năng xác định u giữa phim CLVT và MRI, việc chụp cả 2 phim trên cùng 1 bệnh nhân được coi là không cần thiết ⁴².

Hình 1.12. Hình ảnh khối u đầu tụy trên phim chụp cộng hưởng từ

Nguồn: Theo Ma Chao (2017) ⁴³

Dựng hình đường mật qua cộng hưởng từ (Magnetic resonance cholangiopancreatography - MRCP) là công cụ bổ sung trong các kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh u tụy. Ưu điểm của MRCP là xây dựng được toàn bộ cấu trúc đường mật và ống tụy, đánh giá đường mật trên và dưới chỗ hẹp và phát hiện tổn thương thứ phát ở gan. MRCP hữu ích hơn ERCP trong trường hợp BN đã từng phẫu thuật dạ dày, viêm tụy mạn…

Hình 1.13. Hình ảnh mất tín hiệu đường mật nghi do u đầu tụy trên MRCP

Nguồn: Theo Shigeyuki Kawa (2014) ⁴⁴

- Sinh thiết: Có 3 phương pháp sinh thiết chính là chải tế bào qua ERCP và sinh thiết kim nhỏ (FNA hoặc FNB) qua siêu âm nội soi hoặc sinh thiết qua da. Ngày nay, với sự ưu việt của sinh thiết kim nhỏ qua SANS (biến chứng ít, độ chính xác cao) thì chải tế bào qua ERCP ngày càng ít được sử dụng hơn. Ngoài ra, biến chứng của FNA cũng thấp hơn so với sinh thiết qua ERCP.

Sinh thiết kim qua siêu âm nội soi (SANS) là một công cụ hữu ích trong đánh giá tổn thương tụy. SANS sử dụng siêu âm tuyến tính với thiết bị giống như dụng cụ nội soi. Theo Puli, độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt là 87 và 96% ⁴⁵ và được coi là một trong những kĩ thuật có khả năng phát hiện tốt nhất ⁴⁶. SANS cực kì hữu ích trong trường hợp nghi ngờ u đầu tụy (dấu hiệu ống tụy giãn) nhưng không pháp hiện được trên CLVT (khối u < 2cm) nhờ độ phân giải cao hơn và loại bỏ yếu tố nhiễu như khí và mỡ.

Sinh thiết kim nhỏ (FNA) trong SANS giúp đánh giá đặc điểm và tính chất của u. Theo Chen, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính và âm tính lần lượt là 89%; 96%; 16,88 và 0,13 ⁴⁷. Ngoài ra, SANS kèm sinh thiết kim nhỏ cũng giúp đánh giá giai đoạn trước mổ với độ chính xác để đánh giá giai đoạn T và N là 85% và 72%, so với chỉ 30% và 55% của CT ⁴⁷.

- ERCP: ERCP là kĩ thuật được sử dụng để chẩn đoán và can thiệp tạm thời trong tắc mật nghi do u vùng đầu tụy. ERCP được thực hiện bằng cách đưa ống qua nội soi vào tá tràng và tìm vào đường mật, bơm thuốc cản quang vào để dựng hình đường mật. Ngoài ra, người thực hiện can thiệp có thể đưa dụng cụ như kim sinh thiết, chải tế bào học qua đường mật. Vai trò của ERCP là đánh giá dấu hiệu gián tiếp như tắc mật hay giãn đường mật, trong trường hợp tắc mật do nguyên nhân lành tính, có thể đặt stent nhựa tạm thời để điều trị bổ trợ.

- Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác:

o PET-CT: Sử dụng PET-CT trong ung thư tụy vẫn còn gây tranh cãi do các bằng chứng vẫn chưa khẳng định được sự ưu việt của PET-CT so với CT trong xác định khối di căn gan, phúc mạc. Hơn nữa, tỉ lệ âm tính giả cao nếu bệnh nhân mắc đái tháo đường, và dương tính giả nếu bệnh nhân có viêm tụy, nang giả tụy nhiễm trùng.

o CT ngực: Được sử dụng để xác định ung thư di căn phổi, và được khuyến cáo áp dụng thường quy theo guidelines của NCCN, tuy nhiên trên lâm sàng, tỉ lệ bệnh nhân được chụp chưa cao ⁴⁸.

o Phương pháp mới: Tuy CT đa dãy giúp phát hiện khối u < 2 cm tốt hơn và đánh giá giá di căn chính xác hơn, các phương pháp mới như CT năng lượng kép điện thế thấp, cộng hưởng từ tăng tương phản động, xung DWI và MRI tăng tín hiệu acid gadoxetic đánh giá di căn gan hay phối hợp PET/MRI đang được phát triển nhằm đưa ra thông tin chính xác hơn cho các nhà ung thư học và đưa ra hướng điều trị phù hợp cho bệnh nhân ung thư tụy.

1.2.5.2. Xét nghiệm

- Men gan, bilirubin

Men gan cao thường hay gặp trong ung thư tụy có kèm vàng da tắc nghẽn. Tuy nhiên đây cũng có thể là dấu hiệu ung thư di căn gan. Bilirubin thường tăng trong ung thư đầu tụy, chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp. Theo hội nội soi tiêu hóa Châu Âu (2018), dẫn lưu mật được thực hiện nếu viêm đường mật, vàng da nặng, thời gian chờ phẫu thuật > 2 tuần, hoặc bệnh nhân cần hóa chất tân bổ trợ ⁴⁹^,⁵⁰. Ưu điểm của phương pháp này là giảm tình trạng vàng da, tăng mức độ ngon miệng, tăng cường miễn dịch, đông máu và cải thiện chức năng tim và thận.

- Chức năng đông máu, CTM

Thiếu các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K có thể làm giảm giá trị PT%. Đây cũng là xét nghiệm cần thiết trước khi tiến hành phẫu thuật.

- Chất chỉ điểm khối u

o Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9)

Có nhiều các chất chỉ điểm sinh học đã được nghiên cứu để hỗ trợ chẩn đoán u đầu tụy, tuy nhiên CA 19-9 vẫn được coi là chất chỉ điểm ung thư có ý nghĩa nhất trong chẩn đoán và điều trị u đầu tụy. CA 19-9 là tetrasaccharide, được phát hiện lần đầu vào năm 1979 ⁵¹. Cơ chế gây tăng CA 19-9 còn chưa rõ, người ta đặt giả thuyết chúng là dạng chất gắn của E-selectin và phân tử gắn liên bào, có vai trò quan trọng trong gắn các tế bào với nội mô mạch máu ⁵²^,⁵³. CA 19-9 có vai trò quan trọng trong sự gắn của tế bào, được thấy trên bề mặt của nhiều loại ung thư như đại tràng, tụy và dạ dày ⁵⁴^,⁵⁵. Thời gian bán hủy từ 1-3 ngày ⁵⁶.

Nghiên cứu của Ballehaninna (2011) cho thấy giá trị dự đoán dương tính (PPV) của CA 19-9 rất thấp (0,004%). Vì vậy, sàng lọc bệnh nhân ung thư tụy qua CA 19-9 là không hiệu quả. CA 19-9 chỉ có ý nghĩa khi bệnh nhân có triệu chứng và nghi ngờ ung thư tụy trên chẩn đoán hình ảnh. Liên quan đến khả năng cắt bỏ, nhiều tác giả thấy có sự tương quan thuận giữa nồng độ CA 19-9 trước mổ và giai đoạn bệnh. Cụ thể, giá trị trung vị của nồng độ CA 19-9 của BN ung thư tụy giai đoạn II là 72 U/ml, giai đoạn III là 210 U/ml và giai đoạn IV là 412 U/ml. Bài báo cũng đưa ra kết luận nồng độ CA 19-9 < 100 U/ml thì khả năng cắt bỏ cao hơn (41-80%) trong khi CA 19-9 > 100 U/ml gợi ý khả năng u tụy đã tiến triển hoặc di căn ⁵⁷. Ngoài ra, CA 19-9 cũng được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị sau mổ. Nồng độ CA 19-9 giảm sau mổ cũng là yếu tố tiên lượng sống thêm cao hơn so với nhóm còn lại.

- Xét nghiệm di truyền:

Khoảng 4-20% bệnh nhân ung thư tụy có đột biến gen mầm có thể di truyền được. Việc kiểm tra cần được tiến hành với người có tiền sử gia đình mắc nghi ngờ có hội chứng di truyền. Theo đó, những bệnh nhân có gia đình có người thân mắc ung thư tụy, hội chứng Peutz-Jeghers, đột biến gen BRCA1-2 được coi là đối tượng nguy cơ cao và cần phải sàng lọc ung thư.

1.2.6. Giải phẫu bệnh

Theo phân loại của WHO (2019) về giải phẫu bệnh, các thể của ung thư tụy bao gồm: ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ, ung thư biểu mô chế nhày không tạo nang, ung thư biểu mô dạng tuỷ xương, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn, ung thư biểu mô dạng gan, ung thư biểu mô không biệt hoá, ung thư biểu mô mất biệt hoá (có tế bào khổng lồ), ung thư biểu mô dạng liên kết (Sarcomatoïd), ung thư phối hợp biểu mô - liên kết, ung thư biểu mô không biệt hoá với các tế bào giống với tế bào khổng lồ dạng hủy xương, ung thư biểu mô hỗn hợp ngoại tiết - nội tiết ⁵⁸.

1.2.6.1. Đại thể

Có từ 60% đến 70% tổn thương xảy ra ở đầu tụy, 5% đến 10% gặp ở thân tụy, 10% đến 15% ở đuôi, 10% đến 15% tổn thương gặp ở nhiều vị trí. Ung thư tụy thường có kích thước lớn, mật độ chắc và ở dạng lan tỏa. Khối u có thể có dấu hiệu hoại tử trung tâm, hóa lỏng thứ phát và thường hay xâm lấn các cấu trúc xung quanh, gây tắc ống tụy và ống mật chủ trong tụy. Đường kính tổn thương thường là 3 cm, đa số có tổn thương lan rộng và di căn ngoài tụy.

Hình 1.14. Hình ảnh đại thể của u đầu tụy

Nguồn: Theo Singhi (2019) ⁵⁹